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一、概述
三水埃索美拉唑镁(Esomeprazole magnesium trihydrate)(AS-Mg,图1),化学名(S)-(-)-5-甲氧基-2-{[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基}-1H-苯并咪唑镁盐(bis(5-methoxy-2-[(s)-[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]-1h-benzylimidazole-1-yl) magnesium trihydrate),分子式 : C34H36MgN6O6S2·3H2O,分子量 :767.15,CAS NO.217087-09-7,是已上市药品奥美拉唑的(S)-(-)-型单一对映体的镁盐制剂,由瑞典AstraZeneca 公司研发,2004年在我国上市。埃索美拉唑(AS),是阿斯利康公司研发的全球第一个单一异构体质子泵抑制剂(proton pump inhibitor,PPI),其主要用于治疗胃食管反流病、HP(幽门螺杆菌)阳性的消化性溃疡及与胃酸有关的消化系统紊乱性疾病,其口服肝代谢率较低, 血药浓度和生物利用度比奥美拉唑或R-异构体高,且抑酸作用更强[1]。AS 是奥美拉唑的S 型光学异构体,与镁离子成盐后,改变了其化学性质,不同于奥美拉唑/钠需要在避光、低温、防潮等条件下保存。
三水埃索美拉唑镁分子中含三个结晶水[2],微溶于水,是颗粒状结晶,室温放置五年以上,不变色,含量不下降。但是,由于AS-Mg 结构中亚砜基的存在,药物在酸性介质中仍极其敏感,易被酸性化合物催化快速降解。因此,就药物的稳定性而言,显然口服固体制剂的AS-Mg 必须被保护起来以防止其与胃酸的直接接触,使活性物质能够被完整的传送到pH 值接近中性的及药物可以被迅速吸收的胃肠道部位[3]。目前国内外上市的大多是肠溶制剂,采用肠溶包衣可有效地保护药物免遭胃酸的破坏。临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病[1]。埃索美拉唑镁肠溶片是一种新型质子泵抑制剂,可抑制H+/K+-ATP 酶活性,临床主要用于治疗胃酸分泌过多引起的胃溃疡、十二指肠溃疡及反流性食管炎等消化系统疾病。
图-1
二、合成研究进展
埃索美拉唑镁可由(S)-奥美拉唑成镁盐制得,(S)-奥美拉唑主要有以下3 种制备方法:
1、外消旋体拆分法
即用(S)- 联二萘酚、联二菲酚、酒石酸等拆分奥美拉唑得(S)-奥美拉唑(AS-2)[4-6],但此法会损失一半的(R)-奥美拉唑,成本较高。
Shen, Zhengqing等[7]以与(S)-(-)-1,1’-联萘-2,2’-二酚形成包合配合物制备S-奥美拉唑及其盐,该法收率偏低,成本偏高,不适合工业化。
White, David等[8]采用酒石酸手性拆分,收率偏低,乙氧基镁成盐,导致成本偏高。
Per Lennart Lindberg,Mőlndal[9],P·L·林德堡[10]等介绍了采用氧化成埃索镁拉唑的合成工艺,然后通过手性拆分剂扁桃酸进行拆分,得到单一的奥美拉唑S型异构体,后经酸水解,先制成钠盐,再经过镁离子交换制得埃索美拉唑镁。该法制得的产品对映体纯度99.8%,但拆分收率低,为38%,产品损失大,生产成本高,不利于工业化生产。
图-2
2、生物化学法
即用生物酶对奥美拉唑硫醚物[5-甲氧基-2[(3,5-二甲基-4-甲氧基-2-吡啶基) 甲硫基]-1H-苯并咪唑] 进行氧化,或对奥美拉唑砜[5-甲氧基-2[(3,5- 二甲基-4- 甲氧基-2-吡啶基) 磺酰基]-1H-苯并咪唑] 进行还原得(S)-奥美拉唑[11],此法对反应条件和设备要求较高,操作繁琐。WO9617076介绍了利用微生物酶对优特拉唑进行酶催化氧化影响因素复杂难以控制,而且但批产量低,难以规模化工业生产。
3、不对称合成法
文献[12-15]报道在不同催化体系作用下,用氧化剂不对称氧化得(S)-奥美拉唑,但很容易产生不易去除的杂质5- 甲氧基-2-[[(3,5- 二甲基-4- 甲氧基-2-吡啶基) 甲基] 亚磺酰基] -1H- 苯并咪唑氮氧化物(E) 和5- 甲氧基-2-[[(3,5- 二甲基-4- 甲氧基-2- 吡啶基) 甲基] 磺酰基]-1H- 苯并咪唑(D),影响产品质量和收率。
Anand[16]公开了采用手性配体(S)-(+)-扁桃酸酯与钛或钒的络合物,同时在碱的存在下氧化得到埃索美拉唑的方法,但是上述的制备方法容易产生大量的氮氧化合物或砜的副产物,影响了埃索镁拉唑的收率和纯度,不利于工业化大生产。
COTTON[17-19]等介绍了在手性配体酒石酸二乙酯与钛金属络合物和碱存在下,用过氧化氢类衍生物氧化优特拉唑得到埃索镁拉唑的方法。
谭祖磊[20]介绍以2-氯甲基-3,5-二甲基-4-甲氧基吡啶盐酸盐和2-巯基-5-甲氧基-苯并咪唑为起始原料,经过缩合、改进的sharpless不对称氧化来制备埃索镁拉唑钠,再通过盐置换制备埃索美拉唑镁,产品纯度99.8%以上,光学纯度99.6%以上,收率该法采用的手性配体为(+)-1-酒石酸-二叔丁基酯,成本较高,只有50%,先成钠盐,再成镁盐,成本偏高。
Reddy[21]等使用酒石酸和钛盐成络合物,三乙胺存在下得到奥美拉唑,以过氧化氢异丙苯为氧化剂,氧化得到砜,金属镁反应得到产品。
Cotton[22]等以酒石酸为手性试剂,异丙基钛,过氧化氢异丙苯氧化剂氧化,经甲醇钾碱化,再用镁盐处理得到最终产品埃索美拉唑镁。
图-3
三、本工艺路线介绍:
综合文献,本技术采用手性不对称氧化,不需手性拆分的工艺制得埃索美拉唑镁,通过精确控制工艺条件,使手性杂质含量低,具有成本低,操作简单,对设备要求低,利于工业化生产等优势。工艺路线如下:
图-4
已通过中试工艺验证,产品质量达到原研厂标准,工艺成本小于800元/公斤。